结核分枝杆菌复合体的生态和趋同

现在 200 年，有 10 亿人因肺肺炎（TB）而死亡。 直到今天，肺肺炎始终是造成了死亡人数最多的传染病，WTO 据估计每年有 1040 万新近发肺肺炎患上儿，每年有 170 万人因肺肺炎而死亡。此外，研究成果执法人员据估计全部都是世界四分之一的人不太可能被肺结核菇潜藏传染，从而被选为潜在活动性肺肺炎患上儿。现有阻碍全部都是世界肺肺炎防控的障碍有三个：1) 肺肺炎的治疗在很大往往上始终意味着 120 多年前所开发计划的、较低灵敏度的涂片显旋镜检查技术；2) 肺肺炎的预防始终意味着 100 多年前所开发计划的、效果极小的卡介苗（Bacille Calmette-Guérin， BCG）；3) 肺肺炎的化疗始终意味着已是 40 至 60 年历史、治果极小，并且抗药性越来越严重的制剂。在这一黄金时代背景下，多重乙同型肝炎性（multiple-drug resistance， MDR）和最常乙同型肝炎性（extensive-drug resistance， XDR）肺肺炎已被选为日益严重的问题。另外，肺肺炎新近设 HIV 传染和肺肺炎新近设 2 同型糖尿病等也都助窄了肺肺炎侵袭。除了过时的治疗、预防和化疗工具外，各种马克思主义也阻碍了肺肺炎科技领域的工业发展。例如，一些研究团队相比较认为乙同型肝炎肺结核菇对各部位的难以实现性不如本品敏感制剂；一些见解相比较认为肺结核菇作为一个器物种，多种不同制剂二者之间十分发挥起到体现同型和表同型的表征。人类所肺肺炎主要由肺结核弧菇上皮细胞核（Mycobacterium tuberculosis complex， MTBC）的团体引起。MTBC 是一组等位基因序列类似于性极为更高（> 99% 的核酸等位基因序列一致性）的抗酸大肠杆菇。与其它大肠大肠杆菇相比，MTBC 团体间仍然无法等位基因序列表征，所以多核糖体等位基因序列已确定的功用极小，因此 MTBC 团体二者之间的自然环境学和演化联系仍有待全部都是面论述。小同型化DNA技术的工业发展可让我们关键在于以往方法的局限性，在全部都是等位基因等位基因序列技术水平上判读 MTBC 团体大肠大肠杆菇的自然，从而详细研究 MTBC 团体大肠大肠杆菇自然的演化推动力。1. 弧菇的系统设计发育弧菇归入（Mycobacterium）内有 170 多种大肠大肠杆菇，其之前大多数是生存环境旋生器物。一般来说，弧菇归入内的大肠大肠杆菇可被可分快速发育菇（fast-growers）和慢发育菇（slow-growers），其之前可传染人类所的三种弧菇病原菇，都有 MTBC、麻风弧菇（Mycobacterium leprae）和受到感染弧菇（Mycobacterium ulcerans）归入于慢发育菇。此外，一些乃是的非肺结核弧菇（non-tuberculous mycobacteria， NTM）可以避免抵抗力较低下或特异性颇受损的人中风，这些大肠杆菇都有快速发育的脓肿弧菇（Mycobacterium abscessus）和慢发育的鸟弧菇（Mycobacterium ium）、西海弧菇（Mycobacterium marinum）、伯劳弧菇（Mycobacterium xenopi）、戈氏弧菇（Mycobacterium gordonae）和印第安纳弧菇（Mycobacterium kansasii）。然而，难以实现了人类所的 MTBC 是一类独特的感染性菇。作为人类所的专性感染性菇，这种 MTBC 并无法任何生存环境肠道或昆虫肠道，实质上部都是意味着人—人扩散。与其它病原菇多种不同的是，它们的毒力和扩散力并无在此之前。MTBC 是如何演化为如此成功的病原菇的呢？1.1 从生存环境旋生器物到专性感染性菇现有的见解是 MTBC 通过不断难以实现细胞核内生存环境，逐步从生存环境旋生器物演化为专性感染性菇。该演化更是全部都是面的一个关键流程是 MTBC 的后代获了在原生昆虫体液存留的能力也，这样肺结核菇之前可全部都是面传染哺乳昆虫的巨噬细胞核并在其之前繁殖。另一个关键的演化流程是获了人真传的能力也。当人类所患上肺肺炎后，病菇呕吐单单的空气飞沫之前可避免肺结核菇的扩散。在原始弱势群体，人类所篝火交友以及因烟所避免的肺脏挫伤有可能在肺肺炎扩散和演化更是全部都是面之前起到促进起到。避免 MTBC 的后代旋生器物转变为专性感染性菇的性状主因是什么？非肺结核弧菇之前的 M.marinum 和 M. kansasii 与 MTBC 在等位基因等位基因序列技术水平上都有著较更高的类似于性。将它们与 MTBC 的等位基因等位基因序列完成相对研究成果后，研究成果执法人员推断单单 MTBC 删除了一些过分的等位基因，例如与感染性性无关的等位基因；并且通过技术水平等位基因转移（HGT）获了新近等位基因。MTBC 的等位基因等位基因序列窄度是 4.4 Mb，之比 M. marinum 和 M. kansasii 的等位基因等位基因序列（分别为 6.6 Mb 和 6.4 Mb）。同时，MTBC 的后代自从和 M. marinum 和 M. kansasii 在演化上分立后，通过 HGT 又获了数百个等位基因，其之前都有核糖等位基因以及与难以实现厌氧情况下具体的等位基因。让研究团队疑惑的是，这一结果还推断单单 MTBC 的许多或多或少毒力因三子在 NTM 的等位基因等位基因序列之前也发挥起到，如 PhoPR 双组分系统设计、DosR / S / T 通气三子、mce 具体等位基因和 ESAT6 分泌系统设计。同样的两类虽然动态未知，但被预测与感染性性和胞内存留有关的蛋白质质家族 PE（proline-glutamic acid）和 PPE（proline-proline-glutamic acid）蛋白质家族也发挥起到于非感染性性的 NTM 之前。PE_PGRS（PE_polymorphic guanine-cytosine-rich sequence）蛋白质亚家族则不太可能发挥起到于感染性性的弧菇之前，都有 M. leprae、M. marinum、M. ulcerans 以及 MTBC。MTBC 等位基因等位基因序列内成分大量毒素 - 抗毒素系统设计等位基因，这与另外的大肠大肠杆菇转变成鲜明对比。其之前的一些毒素 - 抗毒素系统设计已被证明在临床研究制剂之前的表远超有差异。毒素 - 抗毒素系统设计与大肠大肠杆菇的许多动态，都有等位基因表远超抑制、发育速率和持留性有关，陈述这些系统设计有可能在 MTBC 的感染性性上扮演极为重要角色。综上，相对等位基因等位基因序列学的结果陈述了，并无法从等位基因等位基因序列上寻找单单实质上的基本特征来解释 MTBC 对人体液的毒力和扩散能力也。1.2 与 Mycobacterium canettii 的相对等位基因等位基因序列学将 MTBC 制剂和 M. canettii 以及另外的光滑结节大肠大肠杆菇（smooth tubercle bacilli， STB）完成等位基因等位基因序列相对，也可揭示 MTBC 作为专性感染性菇的特征。STB 在系统设计发育上和 MTBC 最为接近（所示 1a）。到迄今为止，已是近 100 株 STB 被分立，它们都来自南美。至今都已是 STB 人真传的发病纪录。研究团队对 STB 的风靡病学始终知之甚再加。STB 在幼儿之前的感染性性似乎比的大。这都陈述 STB 和生存环境情况下感染性菇的感染性基本特征类似于。与 MTBC 制剂的等位基因等位基因序列相比，STB 的等位基因等位基因序列要大 10-115kb。制剂二者之间的在核酸技术水平上的表征性更是大。例如，MTBC 制剂彼此约相差约 2，000 个 SNP，而 STB 制剂则可相差多远超 65，000 个左右的 SNP。更是为极为重要的是，STB 的表征与 HGT 有关，但 MTBC 则无法这一基本特征。这陈述 STB 在演化上与其它弧菇是类似于的。对 MTBC、STB 以及 NTM 的等位基因等位基因序列相对推断，积极参与摄取 B12 多肽的等位基因 cobF 十分发挥起到于 MTBC，但是发挥起到于 STB 以及 NTM，如 M. marinum 和 M. kansasii 之前。这陈述了 MTBC 有可能无法多肽摄取 B12，必须从肠道之前所含。另一方面，MTBC 之前发挥起到一种与肠道特异性通气具体的蛋白质 pe_pgrs33，但在 STB、M.marinum 和 M. kansasii 之前紊乱，这陈述 MTBC 之前发挥起到与感染性性具体的等位基因。不太可能有的研究成果陈述了，MTBC 之前发挥起到两个拷贝的聚酮合激酶 pks5 等位基因，这种等位基因重组血案避免细胞核壁的表征，这与制剂的毒力减较低有关。以上的相对等位基因等位基因序列学研究成果陈述了，MTBC 和许多其它的感染性菇多种不同。一些感染性菇的感染性性可以与再加数的DNA的岛或毒力原核生器物具体联。但在 MTBC 之前，大肠大肠杆菇毒力和扩散必要的决定主因更是为复杂，是多种因三子理论上粒三子的结果。另外，一些大肠大肠杆菇因三子还和肠道因三子理论上粒三子，避免 MTBC 多种不同团体具多种不同的肠道比如说、多种不同的传染体现和结果。肺结核弧菇上皮细胞核的自然环境和演化 -1所示 1 人类所难以实现的 MTBC 的全部都是世界系统设计地理分布学。a. 基于等位基因等位基因序列的 MTBC 以及 Mycobacterium canettii 的系统设计发育演化树。MTBC 都有 7 种难以实现人类所的可知（彩色）和几种难以实现各种野生和饲养昆虫（白色）的可知。M. tuberculosis 特异性的紊乱（TBD1）发挥起到于 L2、L3 和 L4 可知的所有制剂等位基因等位基因序列上。类似于地，在附加自成下的制剂等位基因等位基因序列上都紊乱差异地带 RD7、RD8、RD9 或 RD10。白色短箭头坚称从来自秘鲁的考古骨灰之前回收的约 1，000 多年前的16世纪 MTBC 制剂的等位基因等位基因序列。分之一尺坚称每个核糖体的核酸取代数。 b.7 个主要难以实现人类所的 MTBC 可知的全部都是世界分布。2. 寄主取向与难以实现MTBC 与其它感染性菇多种不同，其它感染性菇传染第二肠道时，有可能不太可能是感染性菇日常生活史之前的误打误撞溢单单血案，并无法在第二肠道上维持传染。然而，当 MTBC 的后代制剂演化为专性感染性菇后，可全部都是面演化为难以实现各种野生或饲养哺乳昆虫以及人类所的各种可知（所示 1a）。人类所肺肺炎主要由狭义上的肺结核弧菇（M. tuberculosis sensu stricto）和南美弧菇（M. africanum）引起。MTBC 之前可以难以实现人类所的制剂可以全部都是面可分 7 个系统设计发育可知。其之前 L1、L2、L3、L4 和 L7 归入于 M. tuberculosis sensu stricto。L5 和 L6 一般被称为 M. africanum West Africa 1 和 M. africanum West Africa 2（所示 1a）。这 7 种可知制剂体现单单强大的系统设计地理分布分布区结构，其之前一些可知在全部都是世界风靡，而另一些则有强烈的地理分布约束（所示 1b）。L2 和 L4 是全部都是世界相比较风靡的可知，其之前 L2 主要在东亚占主导地位。L1 和 L3 主要在印度洋外面北部风靡。L5 和 L6 的风靡地带被约束在西非。而 L7 可知则仍然全部都是部在衣索比亚被推断单单。各种主因相互起起到造就了难以实现人类所的 MTBC 可知团体的系统设计地理分布分布。在 MTBC 之前难以实现昆虫的制剂之前，有些早已被推断单单，有些则是不太可能有才被推断单单。直到现在难以实现多种不同昆虫的 MTBC 制剂的自然环境、肠道比如说、演化以及它们与难以实现人类所的 MTBC 制剂二者之间的联系始终无法被透彻探究。1896 年，在 Robert Koch 推断单单可传染人类所的肺结核弧菇 14 年后，Theobald Smith 证明避免昆虫肺肺炎的感染性因三子是与肺结核弧菇多种不同的大肠大肠杆菇——牛弧菇（M. bovis）。当成牛的病原菇，M. bovis 也从许多哺乳昆虫，都有人类所之前被分立单单来。人类所有可能不太可能是 M. bovis 的溢单单肠道，这是因为人类所肺肺炎之前只有 1 -3% 的发病是由 M. bovis 和山羊弧菇（M. caprae）传染而避免的，且这种肺肺炎很再加人真传。另一方面，野生獾对 M. bovis 总体敏感，因此它有可能是 M. bovis 的比较稳定肠道，代表了一个极为重要的大肠大肠杆菇库。其它难以实现昆虫的 MTBC 团体都有 M. microti（传染多毛）、M. pinnipedii（传染西海豹和西袋鼠）、M. orygis（传染窄颈鹿）、M. mungi（传染带状猫鼬）、M. suricattae（传染猫鼬）、蹄兔大肠杆菇（The dassie bacillus）以及黑猩猩大肠杆菇（The chimpanzee bacillus）。这些感染性菇都是根据所分立时的第一只昆虫肠道所定名为的。这些可知二者之间发挥起到密切的系统设计发育联系（所示 1a），所以它们其实更是适宜作为 MTBC 之前的多种不同自然环境同型。另外，一些大肠大肠杆菇的实际肠道仍不确实。自始因为如此，决定 MTBC 多种不同制剂肠道覆盖范围的大分三子必要也不吻合。在 M. microti、M. mungi 和蹄兔大肠杆菇的等位基因等位基因序列之前缺乏 RD1。RD1 可编码 ESX1 分泌系统设计，是 M. tuberculosis sensu stricto 实质上部都是毒力所需的。RD1 的紊乱首次在 M. bovis 减毒药器物 BCG 等位基因等位基因序列之前被推断单单，这一段落的紊乱与 BCG 的毒力提更高有关。据推测，RD1 在 M. microti、M. mungi 和蹄兔大肠杆菇之前的紊乱更是容易它们对肠道的难以实现性。因为这些大肠大肠杆菇主要传染日常生活在拥挤生存环境之前的穴居昆虫，不良的通风生存环境使得制剂的扩散更是容易，于是之前不必须 RD1 所共享的毒力了。另一项研究成果则研究成果了双组分抑制系统设计 PhoPR 的甲基化表同型，这一甲基化在所有难以实现昆虫的制剂和难以实现人类所的 L6 可知制剂之前都发挥起到。研究成果者推断单单，这种甲基化如果被复刻到肺结核菇上将可能会避免 PhoP 通气三子活性的下调，积极参与大肠大肠杆菇毒力的生器物活性肝细胞丧失以及 ESAT6 分泌减再加。以上体现同型如何避免 M. bovis 根本无法传染人类所，研究成果执法人员现有仍不吻合。类似于地，M. tuberculosis sensu stricto 传染牛时也体现单单减毒基本特征，这种肠道比如说的大分三子根基研究成果执法人员也不吻合。3. 难以实现人类所的 MTBC 的追溯由于 M. bovis 具比 M. tuberculosis sensu stricto 更是最常的寄主覆盖范围，因此研究团队原先相比较认为肺结核弧菇是人类所在新近石器黄金时代过后从山羊之前获的。后来，大肠大肠杆菇等位基因等位基因序列DNA推断单单 M. bovis 具比肺结核弧菇更是小的等位基因等位基因序列，这陈述了肺结核弧菇不太有可能从 M. bovis 演化而来。一些研究成果陈述了，MTBC 各团体的等位基因遗留下顺序自始符合人类所将肺肺炎接种昆虫的演化更是全部都是面。相对等位基因等位基因序列学研究成果也支持这一说法，因为难以实现人类所的 MTBC 比难以实现昆虫的团体在系统设计发育上更是16世纪（所示 1a）。原先的研究成果相比较认为缺乏 RD7、RD8 和 RD10 的大肠大肠杆菇群就是难以实现昆虫的 MTBC 团体。但最新近数据陈述了难以实现昆虫的 MTBC 可可分两个实质上的系统设计发育自成（所示 1a）。其之前一个自成内都有 M. bovis、M. caprae、M. orygis、M. pinnipedii 和 M. microti。另一个自成则都有 M. mungi、M. suricattae、蹄兔大肠杆菇和黑猩猩大肠杆菇，这一自成的大肠大肠杆菇和肺结核弧菇 L6 可知仅有合作的后代。在一些莫桑比克，肺结核菇 L6 可知能避免更高远超 50% 的人类所患上肺肺炎。由于 L6 可知与难以实现昆虫的 MTBC 制剂有密切的系统设计发育亲缘联系，因此研究团队十分知道 L6 可知的肺结核菇还仅有昆虫肠道。然而，到现在为止都已推断单单这类制剂的昆虫肠道。难以实现 L6 可知肺结核菇的系统设计发育位置（所示 1a），它有可能在演化更是全部都是面之前牵涉到了多次肠道跃迁，从人类所跳到昆虫然后再离开人类所。现在的见解相比较认为难以实现人类所的 MTBC 追溯于南美。第一，STB 被相比较认为是 MTBC 亲缘联系不太可能有的大肠大肠杆菇，它们仍然全部都是部在南美被分立。第二，南美是唯一仅有所有 7 种难以实现人类所的 MTBC 可知的大陆（所示 1b），并且这种大陆上肺结核菇可知的自然随着与南美距离的减较低而减再加。第三，MTBC 全部都是等位基因等位基因序列等位基因序列的各种系统设计地理分布学研究陈述了南美是最有可能的追溯地带，并且还在南美推断单单了可难以实现大多数昆虫、并可传染野生昆虫的 MTBC 团体（所示 1a）。与其地理分布4. 难以实现人类所的 MTBC 的自然环境学一些难以实现人类所的 MTBC 可知仅显现单单在某一地理分布之内（所示 1b），它们有可能更是喜欢传染当地人类所。局部难以实现是指难以实现某种肠道的细菇在其它肠道之前扩散能力也提更高的反常。这类肺结核菇有可能就是对当地人类所完成了局部难以实现。已是研究成果推断单单，肺结核菇 L5 可知的扩散与患上儿的种族具体。另外，风靡病学研究成果也推断单单人类所肺肺炎的局部难以实现反常。如，在大城市之前某些制剂之前却优先传染来自某一北部的患上儿。4.1 “实用主义”和“大学本科人才”从自然环境学的角度看，分布覆盖范围颇受限的 MTBC 可知是可以传染特定肠道的蚕食狭窄自然环境位的大学本科人才。相反，分布最常的 MTBC 可知则是可以蚕食多种自然环境位的实用主义。MTBC L4 可知是全部都是世界覆盖范围最常见的肺肺炎传染源。然而不太可能有的全部都是等位基因等位基因序列研究成果陈述了 L4 可知仍可被可分多个亚系（所示 2a）。对来自 100 个国家的 3，366 个 L4 可知临床研究分立制剂完成等位基因已确定后推断单单，某些亚系在全部都是世界覆盖范围最常分布，它们是实用主义，而其它亚系则是颇受地理分布约束的大学本科人才（所示 2b）。有趣的是，尽管大部分的 MTBC 上或多或少的人类所 T 细胞核表位是温和的，但是 L4 可知之前的实用主义亚系制剂的 T 细胞核表位具比大学本科人才制剂更是大分之一的可变性，这有可能和多样的肠道覆盖范围和针对它们的特异性逃逸必要具体。在一些北部，实用主义同型的 MTBC 制剂和大学本科人才同型的制剂的交叉发挥起到十分抗拒，原因有可能是始创波动（founder effects）和极小的群落开放性。研究团队相比较认为大学本科人才同型肺结核菇要比实用主义同型制剂更是16世纪，它们主要是无法能够的时窄和能力也在全部都是世界扩散。研究成果执法人员还必须开展全部都是面的动态研究成果，来确定多种不同可知肺结核菇难以实现多种不同人类所肠道的主要原因到底是生器物还是弱势群体主因。4.2 难以实现人类所的 MTBC 的毒力演化人类所肺肺炎的一个极为重要基本特征是潜藏性，可以潜藏窄远超十年。在此过后，肺结核菇可能会被肠道特异性反应设计消除，直至特异性动态较低下时，才大量繁殖避免人体液中风。研究团队相比较认为 MTBC 制剂最早难以实现了以狩猎为生的许多人，这样感染性菇之前可在潜藏十年后，在人类所生命晚期中风，然后从病菇扩散至抵抗力较低的新近生儿。这样肺结核菇所面临的生存环境压力就小很多。根据自然环境学理论预测，许多人密度随着城市化不断增窄，与此同时增强了肺结核菇的毒力、大大缩短了潜藏期。难以实现多种不同人类所的 MTBC 可知在毒力、疟疾工业发展以及扩散潜力等方面都发挥起到差异，而这些表同型差异有可能自始与它们多种不同人类所肠道的人口表征历史密切具体。另外，现在的数据推断许多人之前都有著大量的潜藏病菇，而肺肺炎发病则再加得多，这陈述肺结核菇的潜藏传染有可能是一种菇和人体液的共生联系，在不太可能上对肠道有利。例如肺结核菇潜藏传染可以给肠道共享特异性刺激以保护肠道免颇受其它疟疾的困扰，肺结核菇还可以给肠道共享极为重要的旋量营养素。肺结核弧菇上皮细胞核的自然环境和演化 -2所示 2 MTBC L4 可知可以可分大学本科人才制剂和实用主义制剂。a. 基于等位基因等位基因序列的系统设计发育推断 L4 可以全部都是面细可分至再加十个亚系。三角形坚称对可知和亚系列之前的自成完成了螺旋，以提更高清晰度。b.L4 可知之前的一些亚系在地理分布上颇受到约束，而其它亚系则分布在全部都是世界覆盖范围（实用主义）。 百分比坚称在给定国家之前该亚系在 L4 可知之前的分之一。5. MTBC 制剂温和同型等位基因等位基因序列5.1 HGT 在 MTBC 之前理论上可忽略不计 HGT 是否在 MTBC 临床研究制剂二者之间牵涉到，还是只发挥起到于 STB 和其它弧菇制剂之前？对这一问题发挥起到讨论。迄今为止大多数证词都相比较认为 HGT 在肺结核弧菇之前未被检测到。对分布在 MTBC 制剂等位基因等位基因序列上的小通讯卫星重复等位基因序列完成研究，推断单单在多种不同制剂之前这些重复等位基因序列是连锁的，无法被等位基因重组所毁损；用于完成 MTBC 制剂已确定的等位基因等位基因序列紊乱无互补性；用多种不同的大分三子标记构建 MTBC 制剂的系统设计发育树，结果理论上一致；除了与制剂选择性具体的甲基化共同点演化外，另外的单核酸核糖体的互补甲基化极为罕见。但不太可能有的研究成果向这一理论提单单了同样，指单单 MTBC 制剂经常互换小 DNA 段落，但由于等位基因序列表征极小，这些血案未被留意。总之，整体的实验相比较认为 MTBC 是一类等位基因等位基因序列温和的奎尔三子群体，HGT 很再加在制剂间牵涉到。5.2 性状和性状漂变二者之间的平衡状态 MTBC 是一类等位基因等位基因序列温和的感染性菇，这对它们的大分三子演化都有著极为重要的阻碍，都有是阻碍性状和之前性演化（如随机性状漂变）二者之间的平衡状态。在 MTBC 之前，选取性构陷（selective sweeps）和黄金时代背景选取（background selection）合作起到避免性状自然减再加。在选取性构陷之前，自始选取的等位基因座（例如乙同型肝炎甲基化）可能会避免整个DNA通过关联实现一般而言，自然减再加。黄金时代背景选取则是当有毒甲基化显现单单时，该等位基因座具体的所有DNA表征都被去除。MTBC 群体性状学的一个基本特征是更高分之一的较低频表征，尤其是单体甲基化（即仅在一个制剂之前牵涉到的甲基化），这自始是黄金时代背景选取的结果。或多或少的是，较低频甲基化的大肠大肠杆菇在患上儿体液也被取向选取，这陈述了转化选取和黄金时代背景选取有可能是患上儿和 MTBC 共演化的基本特征。一项研究成果了化疗过后 MTBC 在人体液之前的分布区表征，推断单单接纳合理本品化疗的人体液之前肺结核菇的转化选取信号要强于接纳次优的制剂化疗患上儿之前的肺结核菇。总之，转化选取似乎是 MTBC 演化的一个极为重要基本特征，并且这些大肠大肠杆菇之前显现单单的大多数新近甲基化有可能是有毒的，这再现了难以实现人类所的 MTBC 不太可能能很好地在人类所之前生存和扩散（所示 3a）。5.3 分布区窘境、分布区结构以及性状飘移的阻碍除了转化选取外，分布区窘境也可能会避免肺结核菇自然的减再加，因为每次 MTBC 传染新近肠道时，老患上儿体液显现单单的多数大肠大肠杆菇表征更可能会遗留下（所示 3b）。此外，MTBC 的分布区可可分多种不同亚群，这些多种不同亚群在同一肠道体液、在多种不同患上儿身上，以及在多种不同的地理分布生存环境下都发挥起到（所示 1b）。扩散窘境、分布区结构和奎尔性更可能会避免合理分布区覆盖面减再加。分布区覆盖面变大将避免更高的性状效率，随机性状飘移的阻碍也附加减较低。它在 MTBC 的演化之前起着极为重要起到。在 MTBC 之前有 2 / 3 的 SNP 是非特指甲基化，甚至已被制剂一般而言下去的 SNP。这些甲基化可以阻碍附加等位基因的动态。总之，理解阻碍肺结核菇演化的起到，更是容易对 MTBC 的演化轨迹完成预测并对其完成合理的介入。肺结核弧菇上皮细胞核的自然环境和演化 -3所示 3 性状和性状漂变在 MTBC 演化和乙同型肝炎性显现单单之前的起到。a.MTBC 在肠道内的演化基本特征是转化选取。在患上儿之前有一个优势奎尔，另外的多数甲基化在传染时可能会遗留下。大布氏坚称主要的大肠大肠杆菇奎尔，水蛇点代表取而代之甲基化。b. 一些可避免肺脏囊性纤维化的机可能会细菇，如铜绿假单胞菇或伯克霍尔德氏菇，它们十分一定在演化更是全部都是面之前是对人类所肠道的只用难以实现，多种不同的大肠大肠杆菇亚群在患上儿之前可以隔开演化。多种不同红色的小点代表多种不同的大肠大肠杆菇亚群。c.MTBC 在每次扩散时巧遇分布区窘境，这避免大肠大肠杆菇自然减再加、合理分布区减再加，并避免随机性状漂变对分布区的阻碍减较低。多种不同红色的点代表在患上儿体液演化单单的多种不同大肠大肠杆菇甲基化体，一般来说陈述多种不同制剂对肠道适宜度的差异。d. 在患上儿化疗过后，对肺结核菇减较低另外制剂后菇群的演化曲线。当给患上儿的用药无法杀死 MTBC，患上儿所处无效化疗时，MTBC 之前有更是大的有可能获额外的选择性甲基化。本所示推断，某患上儿原先传染了不太可能对 7 种本品具选择性的 MTBC 制剂。黑点坚称所传染制剂之前的 100% 通过DNA治疗都推断单单了这 7 种本品的乙同型肝炎等位基因。在持续 5 年的化疗过后，此患上儿之前所传染的大肠大肠杆菇不断获对几种其它本品的选择性，都有两种取而代之抗肺结核本品候选器物 bedaquiline 和 delamanid（蓝色的本品 8 和粉黑色的本品 9）。这些取而代之乙同型肝炎菇在患上儿体液被一般而言下去。在此更是全部都是面之前可以显现单单多个实质上的乙同型肝炎菇亚群，其之前一些可以在患上儿体液一般而言传染，而其它的亚群则随着时窄的推移被患上儿遗留下（如，对本品 9 避免的乙同型肝炎菇变体 A 和变体 B）。e. 这些在患上儿体液一般而言传染的乙同型肝炎菇被成功扩散的有可能性取决于乙同型肝炎菇对生存环境的适宜度以及相比较性。虚线箭头坚称对生存环境适宜度更高，实线箭头坚称对生存环境适宜度较低。6. 本品施用MDR-TB 和 XDR-TB 的显现单单陈述制剂对 MTBC 都有著自始选取。在临床研究生存环境之前 MTBC 制剂的甲基化率约为每个等位基因等位基因序列每年有 0.3-0.5 个核酸取而代之，这比大多数的临床研究大肠大肠杆菇较低几个理论上。但是，尽管肺结核菇甲基化率较低且缺乏 HGT 和选择性原核生器物，乙同型肝炎性始终很快就可能会显现单单（所示 3d）。这是因为制剂乙同型肝炎甲基化的频率与固有甲基化率、乙同型肝炎等位基因的一般来说、乙同型肝炎甲基化的难以实现性波动和个体液大肠大肠杆菇的分布区一般来说都有联系。对于化疗失败的患上儿来说，体液大肠大肠杆菇的分布区有可能极为大。乙同型肝炎等位基因的一般来说与乙同型肝炎必要有关，并因制剂多种不同而多种不同。以上传动装置肺结核菇乙同型肝炎性的主因很容易被理解。相比之下，肺结核菇乙同型肝炎性的自然环境和演化始终必须研究成果。耐多药肺肺炎和最常乙同型肝炎肺肺炎的全部都是世界风靡主要是由于乙同型肝炎制剂的避免和直接扩散（所示 3c-e）。MTBC 之前乙同型肝炎等位基因的甲基化十分一定与无本品筛选情况下时制剂适宜度代价有一定联系，但是一些甲基化的避免对制剂无法减较低或很再加减较低价格，那么这些甲基化则被制剂须以。此外，补偿甲基化也可以关键在于与特定乙同型肝炎甲基化具体的初始缺点（所示 4）。例如，在利福平选择性制剂之前， RNA 聚合激酶（RNAP）亚基之前的二次甲基化可以恢复制剂的核苷酸活性，这种甲基化减较低了乙同型肝炎菇的扩散能力也，也有有可能获额外的制剂施用性。此外，对多种不同本品避免反应而避免的乙同型肝炎甲基化二者之间具上位理论上粒三子，这将避免每个实际上甲基化的适宜度代价提更高。最后，制剂的性状黄金时代背景也可以阻碍乙同型肝炎途径，同一甲基化在多种不同的制剂上乙同型肝炎技术水平有可能多种不同。作为 MTBC 可知 L2 的团体，肺结核菇杭州制剂家族（所示 1a）和多药乙同型肝炎有关，但原因尚不吻合。是否这一制剂都有著更是更高的固有甲基化率仍不吻合。有研究成果相比较认为这些制剂之所以获如此最常的扩散有可能是由于随机的性状漂变，也就是说，在自始确的时窄显现单单在自始确的以前（所示 3b）。也有一种有可能，就是一些杭州家族制剂的毒力和扩散能力也较强，这样就有更是多机可能会避免乙同型肝炎性，并更是好地承担乙同型肝炎甲基化的分担。总的来说，乙同型肝炎甲基化、补偿性甲基化以及制剂的性状黄金时代背景二者之间的上位理论上粒三子合作阻碍乙同型肝炎肺肺炎的生器物学和风靡病学（所示 4）。当制定肺肺炎的新近同型化疗计划时，加深对这种理论上粒三子的理解，将对加强肺结核菇的乙同型肝炎性至关极为重要。肺结核弧菇上皮细胞核的自然环境和演化 -4所示 4 上位理论上粒三子在耐多药肺肺炎演化之前的起到。7. 结论近年来，虽然人类所肺肺炎的追溯、自然环境学和演化研究成果不太可能获了许多取而代之见解，但仍有许多工作要做。MTBC 通过获取和遗留下等位基因从一种生存环境旋生器物演化为大学本科感染性菇。但在 MTBC 等位基因等位基因序列之前并无法一个实质上基本特征（例如等位基因或等位基因甲基化等）来解释这一类旋生器物的专性感染性的日常生活方法以及各种 MTBC 可知对多种不同肠道的比如说。对这些多种不同的 MTBC 可知完成相对研究成果，例如相对它们的等位基因等位基因序列、肠道比如说、感染性能力也和扩散能力也等，更是容易我们探究肺结核菇感染性性、扩散能力也和肠道决定的主因，对新近同型制剂和药器物的开发计划也有一定的促进起到。难以实现人类所的 MTBC 呈现单单特定的系统设计地理分布分布区结构，并且多种不同的可知都有著多种不同的演化朝向，有的演化为了大学本科人才，有的演化为了实用主义。但这一反常能否再现 MTBC 的难以实现性方法而，还是不太可能是随机的创始波动，或不太可能是因为弱势群体主因始终不得而知。现有研究成果相比较认为 MTBC 的分布区之前所完成的 HGT 理论上可忽略不计。MTBC 的合理奎尔性、扩散窘境以及分布区结构更可能会阻碍性状和随机性状飘移二者之间的平衡状态，但我们仍必须全部都是面的研究成果来理解多种不同的演化力量在患上儿之下和患上儿二者之间对制剂起起到的方法，以及多种不同的演化力量在肺结核菇上所起起到与其它细菇的多种不同。最后，乙同型肝炎甲基化、补偿性甲基化以及制剂的性状黄金时代背景二者之间的上位理论上粒三子可合作阻碍乙同型肝炎肺肺炎的自然环境学和演化。对这一反常的全部都是面研究成果，可借助探究它们乙同型肝炎菇避免之前的极为益处，以加强肺结核菇和其他大肠大肠杆菇传染的化疗计划。